Воспитанный на строгих канонах, он уже в молодости во многом превзошел их. Его искусство оказалось последним цветком на иссохшей почве византийской культуры. Если бы он остался работать в Константинополе, он превратился бы в одного из безликих византийских иконописцев, от работ которых веет холодом и скукой. Но он не остался. Чем дальше он удалялся от столицы, тем более широким делался его кругозор, тем независимее убеждения.

В Галате (генуэзской колонии) он соприкоснулся с западной культурой. Он видел ее палаццо и церкви, наблюдал необычные для византийца свободные западные нравы. Деловитость жителей Галаты резко отличалась от уклада византийского общества, которое никуда не спешило, жило по старинке, погрязло в теологических спорах. Он мог бы эмигрировать в Италию, как это делали многие его даровитые соплеменники. Но, видимо, расстаться с православной верой оказалось не под силу. Он направил свои стопы не на запад, а на восток.

Зрелым, сложившимся мастером Феофан Грек приехал на Русь. Благодаря ему русские живописцы получили возможность познакомиться с византийским искусством в исполнении не рядового мастера-ремесленника, а гения.

Его творческая миссия началась в 1370-х годах в Новгороде, где он расписал церковь Спаса Преображения на Ильине улице (1378 г.). Князь Дмитрий Донской переманил его в Москву. Здесь Феофан руководил росписями Благовещенского собора в Кремле (1405 г.). Его кистью написан ряд замечательных икон, среди которых (предположительно) знаменитая Богоматерь Донская, ставшая национальной святыней России (Первоначально "Богоматерь Донская" находилась в Успенском соборе города Коломны, возведенного в память победы русского воинства на Куликовом поле. Перед нею молился Иоанн Грозный, отправляясь в поход на Казань).